福建省煤矿中心医院 郭水英 主任医师等
蕲蛇酶是福建武夷山脉中药蕲蛇毒提取的一种酶制剂。是卫生部唯一受理批准的蛇毒制剂。我们使用该药系福建汇天生物药业有限公司(原三明制药厂)生产。发现它与马来西亚红口蝮蛇制剂"Ancrcod"相似。属于凝血酶样酶(TLES)。经动物实验和临床应用证实有显著抗凝、去纤作用。，我们治血栓性疾病436例，取得良好效果。现报告如下。
临床资料
一、一般情况
病人436例，男322例，女114例。年龄最低15岁，最高82岁。20岁以下16例，占3．6％；21--40岁258例，占59．2％；41岁以上162例，占37．2％。
二、疾病分类
1．脑血栓57例，男48例，女9例。急性期27例，恢复期21例，后遗症期9例。按1986年中华医学会第二次全国脑血管病学术会议制定的诊断标准。发病10天以内用药10例，经CT检查证实：1月至3月28例；半年以上19例；临床确诊脑梗塞，按病情分轻、中、重三度，神志清、肌力Ⅳ级以上为轻度，肌力Ⅱ一Ⅲ级为中度；神志不清或肌力在0一I级为重度。
2．冠状动脉硬化心脏病(简称冠心病)16例，有心胶痛18例，近期心梗塞1例，隐性冠心病13例。年龄45--74岁。按1974年全国冠心病、高血压病普查预防座谈会制定诊断标准诊断。
3．86例动脉硬化闭塞症(ASO)，按1987年南京周围血管病学术研讨会制定诊断标准。男73例，女13例。年龄45--50岁32例；51--78岁54例，平均66．5岁，病程2个月到10年，病变程度：I期41例；Ⅱ期21例；Ⅲ期24例(1级坏疽13例；Ⅱ级坏疽9例；Ⅲ级坏疽2例)。
4．下肢深部静脉血栓形成(DVT)64例。男38例，女26例，年龄最小15岁，最大78岁。发病原因：外伤后9例，手术后11例，分娩后10天12例，肿瘤5例，感冒发热后2例，长期口服止痛片4例，无明显原因15例，急性血栓症期23例，亚急性或慢性期41例，病程6月至15年。
5．血栓闭塞性脉管炎11例(TAO)，按87年南京会议制定诊断标准。其中三期2例，二期4例，一期5例，年龄12--50，平均31岁。
6．糖尿病足坏疽(动脉炎)54例，男35例，女19例，年龄45--76岁，平均60．5岁，病程1年至24年，部位：超越踝关节7例，超越跖关节24例，局限于趾(指)23例；双下肢17例，右下肢16例，左下肢21例；15例干性坏疽，39例为湿性坏疽，伴不同程度绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、克雷伯氏菌、大肠杆菌等感染，伤口经久不愈。
7．大动脉炎5例，风心病1例、痛风性动脉炎8例，类风湿性动脉炎16例，其他高血压眩晕、四肢麻木、视网膜动、静脉血栓形成及血液五大血症33例。
临床治疗结果
脑血栓57例疗效：按1986年全国学会议统一标准。症状、体征基本消失或肌力增进Ⅲ级以上，语言恢复，生活能自理者为临床治愈48例；肌力增进Ⅱ级，语言基本恢复者为显效；肌力增进I级，语言有恢复者为有效；语言无好转，肌力增进不到I级者为无效。发病3个月内为急性恢复期，发病1年以上为后遗症，有效7例，无效2例。
对冠心病疗效：心胶痛18例疗效判定，心胶痛基本消失，不再应用硝酸甘油片为显效11例；心胶痛发作次数减少，程度减轻，硝酸甘油片用量减少为改善6例；症状及硝酸甘油片用量治疗前后无变化为无效1例。
心电图30例疗效判定：休息时心电图恢复正常或大致正常，心律失常消失为显效9例；休息时心电图S—T段下降，回升尚未到正常，以R波为主的导联，T波变浅50％，心律失常好转为改善14例；治疗前后S—T段，心律失常无变化为无效。
86例ASO疗效标准：按87年南京会议制定近期疗效标准与TAO相同，临床治愈65例；显效16例；有效5例。
64例DVT疗效标准：按87年南京会议制定疗效标准，临床治愈48例；显效13例；进步3例。
糖尿病足坏疽(动脉炎)：临床治愈和显效44例；有效9例；无效l例。
PA、痛风性动脉炎，类风湿性动脉炎、高血压、眩晕、四肢麻木、视网膜动、静脉血栓形成及血液五大血症，雷诺氏病及肿瘤所致血栓病等用蕲蛇酶治疗均有效，病例少，不予详细分析。
临术检查结果：用药前后血小板、出、凝血时间、血常规、血沉、血糖、红细胞压积、心、肝、肾功能均无明显差异，对血浆纤维蛋白元，血液粘度影响较大，对血小板聚集，血酯也有影响。蕲蛇酶对纤维蛋白的影响：去纤和消除血小板性血栓是本药的主要作用，以436例治疗前后测定血浆维蛋白元结果看有显著下降(400．85毫克％一240．00毫克％)，用统计学处理差异非常显著(P<0．01)；蕲蛇酶对血液粘度影响：用药前后24小时测定血液中全血高切(13．04～8．94毫帕斯卡·秒，P<0．01)，低切(20．15～10．64毫帕斯卡·秒，P<0．01)粘度，全血高切还原粘度(25．00—18．01，P<0。01)，全血低切还原粘度(39．91～21．92，P<0．01)。TC(4．93—3．27mmal／L，P<0．01)，TG(1．75～1．15mmol／L，P<0．01)。血小板计数(186．2±5．1)×109／L—184．8±4．3×109／L，P>0．05)。
蕲蛇酶注射液治疗前后与对照组血脂、血小板计数对H'(X±SD=48)
| 项目 |
健康人(36) |
治疗前(48) |
治疗后(48) |
P值 |
| 1．血胆固醇(mmol/L) |
5．10 |
4．93 |
3．27 |
<0．01 |
| 2．血清甘油三酯(mmol／L) |
1．28 |
1．75 |
1．15 |
<0．01 |
| 3．高密度脂蛋白(mmol/L) |
1．12 |
1．12 |
1．44 |
<0．05 |
| 4．血小板(109/L) |
180±4．5 |
186．2±5．1 |
184．6±4．3 |
>0．05 |
54例糖尿病足坏疽(动脉炎)，甲襞微循环检查积分高于正常100％，其主要表现输入枝和输出枝变细或扩张，血流减速，红细胞聚集，出现白色微血栓增多，管襻周围渗出、出血、乳头下静脉丛增多及乳头平坦。
讨论
一、蕲蛇酶的临床疗效与应用价值
(一)疗效分析
脑血栓57例。其中急性期和恢复期32例；发病在10天内16例。临床治愈和显效47例(98％)。发病1年以上后遗症期9例，临床治愈和显效7例(78％)，其疗效与急性期和恢复期比较，用统计学处理，P<0．01，差异非常显著。优于对照组57例用胞二磷胆碱加能量合剂，临床治愈和显效50例(87．7％)。
脉管炎(AS086例，TAOll例)96．9％。三期Ⅱ级坏疽5例，三期Ⅲ级坏疽1例患者，短期疗效稍差。总之，疗程短，近期疗效是良好的。
下肢深部静脉血栓形成也是当前难治疾病之一，应用蕲蛇酶治疗临床治愈和显效(48例，13例)95．3％。
糖尿病足坏疽(动脉炎)临床治愈和显效(44例，9例)98．1％，治疗后的空腹血糖由原来12．5±4．4(X±S)降至5．7±3．02mmol／L。
其他病例不多，但经初步临床试用观察，蕲蛇酶对PA、雷诺氏病等疾病有较好的疗效，尤其对6例(胃癌2例，肝癌1例，肺癌2例，鼻咽癌1例)所至的血栓明显疗效。
临床试用观察结果显示蕲蛇酶是一种有前途的溶栓抗凝新药物，可进一步推广应用。
(二)影响临床疗效因素
1．开始治疗时间与疗效关系。脑血栓发病三个月内治疗疗效良好，发病1个以上疗效较差，多数在用药后3—5天后可见病情好转，出现反常症状，是显示疗效开始。
2．病情程度与治疗效果关系明显。本组病例，轻、中、急性期显效率、有效率明显高于重度者和慢性期者。
3．年龄与疗效有一定关系。本组病例，70岁以上有脑动脉硬化性痴呆，动脉硬化性精神病者ASOⅢ期大面积坏疽，DG三期大面积坏疽者疗效差，疗程也较长。
(三)用药剂量，次数与疗效
本组用药以1．5～3．0微克／kg体重疗效良好，无副作用。增加剂量疗效不增加，而副作用增加。剂量过大；静注过快；同时服钙剂；酸碱度平衡失调纠正等，由于酶活性增强，纤维蛋白原迅速降低，使血浆呈“低纤维蛋白血症”。易引起皮下瘀血斑。
(四)药物毒副作用
本组病例治疗，14500人次观察，未见严重出血，有发热6例；占1．3％，头晕4例，占0．8％；无力3例，占0．6％；女性患者经期延长2例，占0．4％；呃逆2例，占0．4％。1例用药3个疗程后出现消化道出血，测纤维蛋白原60毫克％，血小板正常，平素有十二指肠球部溃疡病史。用止血敏和6～氨基已酸治三天出血停止，因此，治疗前应掌握适应症，治疗期间需注意观察病情，注意出血倾向，辅以有关凝血的实验室检查：凝血酶时间、凝血酶元时间、血流变学、体外血栓、血小板粘附和聚集。有活动性出血病，如肺结核、胃溃疡活动期及血液凝固机能低下者禁用本药，近3个月内有大手术史，妇女经期、孕妇禁用。
二、蕲蛇酶治疗血栓疾病的作用机理
蕲蛇酶是从武夷山脉中药(蕲蛇、五步蛇、尖吻腹蛇)蛇毒中分离、纯化的凝血酶样酶制剂名称，含有3个同功酶，用十二基硫酸钠——PAGE法测定分子量，分别为14，31及66KD，其含量比例为4：5：1，等电点(P1)在4．0—5．0。本品属生物药物，和人体的凝血酶有类似之处。它们共同作用点：均在裂解血浆纤维蛋白原的Aα键，释放血纤A肽，不激活XⅢ和Ca2+，生成不交联，聚合体积小，疏松纤维蛋白，易被网状内皮细胞吞噬，易被纤维蛋白(原)作用，但在体内给药时，除能防止血栓形成外，对已形成的动、静脉血栓均有溶解作用。其溶栓作用可能是因能促使t—pA释放而来，故其作用较温和而不易引起出血，同时能抑制血小板聚集；故不引起再血栓，对血小板血栓亦有效，这是比尿激酶优越之处。蕲蛇酶含有凝血酶样酶抗凝物质，有显著去纤，降低血液粘度，溶栓、抗凝、解聚、降脂、扩张血管，从而改善微循环，达到治疗血栓性闭塞性血管疾病目的。
三、蕲蛇酶治疗血栓性疾病的优点
(1)药物纯度高。(2)见效快，疗程短，深受患者称赞。一般7～10天为一疗程，临床观察250例周围血管病和脑血栓患者，平均住院25～30天出院，比其他类疗法时间短2／3。(3)治疗费用低，医疗费按疗程计算可节约600～1200元，价格是国外同类蛇毒剂的1／4。(4)临床使用安全，副作用极小，无出血毒素。(5)蕲蛇酶开发前途好，对肺心病、矽肺病、红斑狼疮、癌症所致血栓症等都有专一性疗效。
本文由北京科技出版社《现代医学实践》1995卷(上集)正式出版发行(P558) |