崔炎 郭炎州
(河南中医学院周围血管病研究所 邮编：450000
燕云楼 崔公让
(河南省建设银行卫生所 邮编：450000)
蕲蛇酶是福建医科大学王晴川等教授由福建武夷山尖吻蝮蛇毒(五步蛇，中药称“蕲蛇”)中提取研制的、以凝血酶样酶(TCES)为主的抗凝血剂。我研究所自1993年11月至95年2月末以此药为主系统治疗各种类型周围血管性疾病188例，初步体会到蕲蛇酶有降低血浆纤维蛋白原含量，降低血浆粘稠性，抑制血小板聚集和阻止血栓形成；对已形成的动、静脉血栓均有一定溶解作用。合理用药药效可靠，不易引起出血，可使用于周围动脉炎变性血管病，退行性血管病，代谢性血管病，动脉功能性血管病，静脉血栓形成，血栓性静脉炎、胶原性疾病所至血管病等。
临床资料分析
全组病例有系统资料可统计者188例，其TA032例，年龄18—32岁，全部为男性。按照中国中西医结合学会诊断疗效分类标准，工期7例全部临床治愈，Ⅱ期12例，全部临床治愈，Ⅲ1级6例，全部临床治愈，Ⅱ2级5例，临床治愈4例，显著好转1例，Ⅲ3级2例，全部临床治愈；动脉硬化闭塞症47例，年龄37—38岁，男31例，女16例，I期5例全部临床治愈，Ⅱ期18例临床治愈8例，好转6例，无变化4例，Ⅲ1级14例，临床治愈9例，显著好转5例，Ⅲ2级9例，临床治愈6例，显著好转3例，Ⅲ1级1例恶化；大动脉炎共6例，年龄18—32岁，全部为女性头臂型3例，腹主动脉型1型、混合型2例、临床全部显著好转；糖尿病坏疽21例，Ⅲ1级12例全部临床治愈，Ⅲ2级7例，治愈5例，好转2例，Ⅲ3级2例，好转1例，恶化1例；糖尿病灼痛足6例，临床症状消失4例，好转2例；无痛足3例，全部有效；类风性血管炎6例，年龄6—30岁，男3例，女3例，全部临床取得显著疗效；进行性组织硬化病7例，年龄62—41岁，全为女性，临床治愈3例，显著好转4例；红斑肢痛症7例，年龄16--22岁，男5例，女4例，全部临床治愈；深静脉血栓病31例，年龄36--65岁，男21例，女10例，临床治愈9例，显著好转20例无效2例；下肢溃疡11例，年龄34—71岁，男7例，女7例，溃疡愈合9例，好转2例；浅表静脉炎9例，年龄18—36岁，其中男4例，女5例，全部临床治愈。
TAO,ASO用药前后血液粘度变化(n：60)
| 项目 |
治疗前 |
治疗后 |
P值 |
| 胆固醇mmol／ |
15．893±1．28 |
5．85±1．42 |
<0．05 |
| 甘油三酯mmol/L |
1．45±0．61 |
1．25±0．61 |
>0．05 |
| 全血粘度(低切) |
9．31±2．50 |
7．41±3．42 |
<0．05 |
| 全血粘度(高切) |
6．01±1．05 |
5．88±1．15 |
>0．05 |
| 血浆粘度 |
1．75±0．08 |
1．57±0．12 |
<0．05 |
| 红细胞压积 |
45．75±4．50 |
43．55±4．00 |
<0．01 |
用药前后甲裳微循环变化(n=40)
| 项目 |
治疗前
例 |
治疗前
％ |
治疗后
例 |
治疗后
％ |
| 血管管襻模糊 |
11 |
27．5％ |
3 |
7．5％ |
| 血管襻迂曲 |
19 |
47．596 |
12 |
30％ |
| 血管襻溢出出血 |
9 |
22．5％ |
0 |
|
血管襻数目
|
40
0
14 |
278支
35% |
40
4
31 |
374支
10％
77．5％ |
血流状态
|
25
5 |
62．5％
12．5％ |
15
0 |
37．5％
0 |
用药前后凝血指标的变化(n=90)
| 项目 |
治疗前 |
治疗后 |
P值 |
| 出血时间(min) |
1．71±0．60 |
1．55±0．51 |
>0．05 |
| 凝血时间(min) |
1．72±0．17 |
1．75±0．11 |
>0．05 |
| 血小板(万／dl) |
105±8×109／l |
100±17×9／l |
>0．05 |
TAO
| 临床分期 |
例数 |
基本治愈 |
显著好转 |
有效 |
无变化 |
总有效率 |
| 代偿期 |
7 |
7 |
|
|
|
100％ |
代偿不全期
I |
12
6 |
12
6 |
|
|
|
100％
|
坏死期Ⅱ
Ⅲ |
5
2 |
4
2 |
1
|
|
|
100％
|
ASO
| 临床分期 |
例数 |
基本治愈 |
显著好转 |
有效 |
无变化 |
总有效率 |
| 代偿期 |
5 |
5 |
|
|
|
100％ |
代偿不全期
I |
18
14 |
8
9 |
6
5 |
|
4
|
77.7％
100％ |
坏死期Ⅱ
Ⅲ |
7
1 |
6
|
3
|
|
1 |
100
0 |
GASO
| 临床分期 |
例数 |
基本治愈 |
显著好转 |
有效 |
无变化与恶化 |
|
| Ⅲ1 |
12 |
12 |
|
|
|
100％ |
| Ⅲ2 |
7 |
5 |
2 |
|
|
100％ |
| Ⅲ3 |
2 |
|
1 |
|
0 |
50％ |
本组病例中血小板下降至8万以下者9例占4．8％，下降至6万以下者5例占2．66％，下降至4万以下者3例占2．1％，下降至2万以下者2例1．06％。
通过以上资料分析本组病例总有效率为95．7％，在有效病例中以炎变性血管病疗效为最好，病变早期病例，优于陈旧性病例。血小板显著下降病例为9例(4．8％)，严重下降病例为2
例(1．06％)；出血时间均有不同程度下降，凝血时间多无变化；胆固醇、甘油三脂、全血粘度、血浆粘度均有不同程度下降；红细胞压积多无变化。虽然以上病例的病变过程中病理变化各不相同，但最终都可产生血液内环境“血瘀”的变化，显然蕲蛇酶能够异病同治，是通过“化瘀”而实现的。
蕲蛇酶的临床应用方法
临床应用蕲蛇酶治疗各种类型周围血管病一年来，共消牦每支含75ug药液12000支，用药采用以下方法：1．用药前对每个用药病人详细、认真体察，选择适应症，明确临床诊断、对活动性肝病、严重肝、肾功能不全者；重度高血压者；原发与继发血液凝固功能障碍者；有出血及出血倾向者排除用药之外。孕妇禁用，主病主症应用蕲蛇酶、兼症可配合其它药物联合用药，如降糖药，抗感染药等。
2．用药剂量每日一次，每次按2—3．5ug／kg计算成人一般75—150／ug(1--2支)用生理盐水或5％葡萄糖稀释500ml、静脉缓慢给药(2—2．5小时滴完)，10天为一疗程，停药3—5天可重复另一疗程，一般每个病人用药1—3个疗程，最多5个疗程。
用药前、中、后查出凝血时间，血小板计数，严格掌握用药剂量。
3．用药前做过敏皮肤试验，试验结果阴性者方可使用。试验方法：取本品药液0．1毫升用生理盐水稀释50倍，在上臂内侧皮肤消毒后皮内注射药液0．1ml，皮肤注射区观察15分钟，若皮丘红肿直径大于15mm者为皮肤药物试验阳性。若有阳性反应者应排除在用药之外。在用药过程中若发现有过敏反应者应及时应用皮质激素类药物脱敏治疗。一次过敏反应皮试后无发现阳性反应，若更换批号或再次用药也不再做过敏试验。
4．蕲蛇酶一般不降低血小板，本组病例有9例用药后血小板下降至60～12×109／L，故在
用药以前应常规检查血小板，低于60×109／L时则不用，确因病情需要用药，应在严密观察下
用药。笔者曾治疗一例血栓闭塞性脉管炎患者，初诊时血小板仅48×109／L在严密观察下常规用完一个疗程也未发现出血倾向。在用药过程中3—5天检查一次血小板计数，若发血小板稳定可以继续用药。用药后血小板下降到60×109／L时要慎重，下降至40×109／L时应停止用药。笔者在用药之初曾遇一进行性组织硬化症患者，当血小板下降至40×109／L时通知患者停药，患者系门诊用药病人，考虑此疗程仅余一次，自行作主用了最后一次，结果血小板下降至12×109／L，双下肢胫前区片状，粟粒状出血，上消化道出血，尿路出血，球结膜出血。对血
小板减少，或出血者一般配合应用一定量的维生素C，地塞米松静注，蕲蛇酶停止用药即可缓解。严重者输入新鲜血液及止血芳酸，6一氨基已酸等止血剂对症处理，上例出血病人采用以上方案治疗五日后好转。对月经来潮期妇女应慎用。
在临床用药时血浆纤维蛋白原降至100mg％时，疗效最佳笔者体会治疗剂量血浆纤维蛋白很少降至100mg％以下，用药中应经常查血浆纤维蛋白以防其突然下降。
5．对血栓病人用药过程中应先给于冲击量，笔者掌握150ug／日连续应用三天，然后75tug／日连续七天为一疗程，第二疗程全部采用维持量，对炎变性血管病，药液内加入适量(3—5mg)地塞米松效果会更明显。
蕲蛇酶的药物原理
蕲蛇酶是由武夷山尖吻蝮蛇(五步蛇、蕲蛇)的毒腺中所分泌的蛇毒内提取的一种具有溶解纤维蛋白，降低血小板粘聚能力，促使血液动力学改变的一种生物酶。
在我国170余种蛇中可分为八科，其中有毒蛇50余种，隶属四种：以神经毒为主的眼镜蛇科；毒蛇仅占一少部分又无毒牙的游蛇科；全部都为毒蛇的海蛇科；全部为毒蛇含有神经毒和血循毒的蝰蛇科。目前所应用的所有蛇毒制剂都来原于蝰蛇科中的蝮亚科。
蝰
蛇科蛇在我国分布很广，除两广地区外均有发现，此科蛇毒除有血循毒外，毒液中还含有丰富的生物酶。
蛇毒内所含的生物酶有蛋白水解酶、磷脂酶A、透明质酸酶、三磷酸腺苷酶、核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、5一核苷酯酶、磷酸二酯酶、精氨酸酯酶、L—氨基酸氧化酶等。
蕲蛇是属尖吻蝮蛇的一种毒蛇。其蛇毒中含有数种出血因子和多种蛋白水解酶，在蛋白水解酶中引起人们注意的是降纤维蛋白原的凝血酶和水解纤维蛋白水解酶。采用现代化的分子制药工艺可将蛇毒用分子筛凝胶过滤得到分子量不同的两组蛋白水解酶，再应用阴离子交换树脂分离出多种成分。
以上这些蛋白水解酶，具有稳定的，很强的生物活性，能够迅速水解蛋白的Aα链，但对α键全无作用，经大量动物试验和临床研究，充分证实蛇毒抗栓酶有溶解纤维蛋白的作用，有降脂、抗凝降解血小板聚集的作用，有减少血液粘度的作用，故正确使用是一种很好的防栓、抗栓、溶栓药物。
体会
一、通过国内大量临床资料证实，笔者个人体会：蛇毒抗栓酶具有良好的防栓，抗栓作用。不同的蛇毒制剂其分子活性大不相同。蕲蛇酶是一种分子活性强的药物，适应于所有血栓性疾病，但新鲜血栓和血管炎性改变如血栓闭塞性脉管炎所至血栓为最好，陈旧性静脉栓疗效优于尿激酶等溶栓剂。
二、蕲蛇酶也是一种毒蛋白酶，活性很强，在部分病人身上应用时有降低血小板的作用，虽然诱发出血者甚少，但应用时应严格选择适应症，慎密临床观察，绝不可乱用滥用。
三、蕲蛇酶是一种生物蛋白酶，虽然过敏反应很少，但应严格掌握用药方法，每例病例都应作皮肤药物试验，试验阴性者方可使用。对初次使用者应采用冲击量。
四、蕲蛇酶笔者虽临床应用12000余支，但临床掌握尚不成熟，还需进一步认真观察，总结经验。
本文由中国中西医结合外科杂志1996年第2卷第3期P161出版 |