——组长单位：北京医科大学第一医院
一、摘要
蕲蛇酶注射液是治疗急性脑梗塞的的药物，于1996年通过了Ⅱ期临床试验，已获卫生部药政局批准试生产[(96)卫药试字X—39(1)号、(96)卫药试字X—39(2)号]，现由全国40家医院完成了1472例的Ⅲ期临床试验。试验结果显示基本痊愈17．7％，显著进步57．9％，进步18．6％，基本痊愈+显著进步为75．6％，基本痊愈+显著进步+进步为94．2％。不良反应主要为血小板计数下降，停药后绝大部分均可很快自行回升。极个别病例出现轻度的粘膜、皮肤出血及皮疹，停药后症状自然消失。
二、目的
蕲蛇酶是从尖吻蝮蛇毒分离纯化的一种凝血酶样酶，研究证明具有降低血中纤维蛋白原浓度，抑制血小板聚集作用，对动、静脉血栓及脑血栓均有预防和治疗作用。蕲蛇酶注射液作为二类新药已通过了Ⅱ期临床试验，由卫生部药政局批准进行了试生产，为进一步验证上市后扩大应用时治疗急性缺血性脑血管病的疗效及其安全性，由中华医学会Ⅲ期临床办公室组织该药的Ⅲ期临床试验，以期在试生产结束时对其安全性有效性作出确认性评价，为药政部门批准该药从试生产转为正式生产提供科学依据。
三、试验设计
本试验按照卫生部药政局的要求，在中华医学会组织和指导下，由专家技术指导小组讨论制定方案，全部试验为开放试验，由全国40家医院完成(北京、浙江、江苏、南京、福建、辽宁、宁夏……)。
(一)病例选择
1．人选指征
(1)发病一周内的颈内动脉系统脑梗塞患者，肌力在Ⅳ级以下(包括Ⅳ级)。
(2)年龄范围在45岁以上(含45岁)。
(3)无残留功能缺损的有卒中史的患者(肌力已达Ⅳ级以上可人选)。
(4)无严重合并症(包括心梗、心衰、房颤、频发期前收缩>15次／分，肝肾功能不全，消化道出血，中、重度痴呆、假性球麻痹等)。
2．不人选指征
(1)心源性脑栓塞。
(2)大面积脑梗塞及有意识障碍者。
(3)出血性疾病：如脑出血，蛛网膜下腔出血，咯血，便血，血小板减少性紫癜，纤维蛋白原缺乏症，凝血功能低下，活动性肺结核等。血小板计数小于80X109／L。
(4)过敏体质或蕲蛇酶注射皮试阳性者。
(5)经治疗后血糖仍不能控制在200mg％以下的糖尿病患者。
(二)诊断标准及分型、评分标准
1．临床表现
2．头颅CT(或MRl)
3．按1995年全国第四届脑血管病会议卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准为轻型(0～15分)，中型(16～30分)，重型(31--45分)三组。(功能评分详见附件1)。
(三)用药方法及要求
1．治疗前先作皮试：蕲蛇酶注射液0．1ml用灭菌生理盐水2ml稀释后，皮内注射0．1ml。如局部出现红斑，且超过15mm直径者视为阳性反应。
2．皮试阴性者即开始用药。蕲蛇酶注射液lml(0．75u)(112．5ug)溶于500mi生理盐水或5％葡萄糖中静脉滴注(3小时以上滴完)，每日一次，14天为一个疗程。
3．用药过程中血小板<60X109L者，需停药5天。复查后如血小板恢复至60X109／L，则可继续用药(用药过程中严密观察血小板变化)，直至用药14次为止。，复查后如血小板计数仍低于60X109／L，则停止用药。如出现过敏反应应立即停药，根据病情可静脉滴注地塞米松或氢化考的松。
4．血压高时可用降压药物，颅内压明显增高可用甘露醇等降颅压药物。
5．其它辅助药物可用维生素，脑复康片剂，抗生素及维持水电平衡药物或一般神经营养药物。
6．禁用其它具有抗凝作用的中西药物，如阿斯匹林、潘生丁、丹参、川芎嗪等，不能应用激素。
7．治疗期间不进行针炙、按摩等以免影响效果。
(四)观察指标及检测项目
1．神经功能缺损程度评分，于治疗前、后各评一次。
2．头颅CT(或MRl)治疗前查一次，如有可能治疗结束后再查一次，如病情加重必须复查。
3．心电图、血常规、肝、肾功能：包括ALT、AST、BUN、Cr、血脂、胆固醇(治疗前、后各查一次)。
4．凝血功能检查包括：血小板聚集率、纤维蛋白原、血浆粘度、血球压积、凝血酶原时间(治疗前和治疗后各查一次，共2次)；血小板计数、白细胞在治疗前、治疗后5天、10天及治疗结束后各查一次，共四次。
(五)终止治疗试验指征
(1)中途不合作、失访或死亡者。
(2)在治疗期间，加用与本试验药有类似药效作用的药物者。
(3)用药过程中因有出血倾向及严重不良反应，过敏反应而停药者，但此部分必须列入不良反应统计之中。
(六)疗效评定标准
按神经功能缺损评分减少的百分比进行疗效评定：
基本痊愈：神经功能缺损评分减少90％以上；
显著进步：神经功能缺损评分减少46％～90％；
进步：神经功能缺损评分减少18％一45％；
无效：神经功能缺损评分减少18％以下或评分增加。
(七)不良反应
如实记录各种不良反应及其出现时间、严重程度及处理方法、效果。
(八)统计方法
采用SSPS/PC+软件，对有关数据进行配对t检验。
四、试验结果
试验结束共收集资料1472例，不符合人选标准的病例126例(其中年龄小于45岁者35例，病程超过7天者11例，肌力高于Ⅳ级的6例，非因不良反应而停药，且疗程不足9天的18例，血小板计数低于80X109/L的56例)。可评价的病例为1346例，其中因不良反应而终止试验且疗程不满9天者5例，此5例只列入不良反应统计之中，不进行疗效统计，故疗效统计病例数为1341例。
(一)一般资料
共1346例，男836例(62．1％)，女510例(37．9％)。平均年龄63．58±0．25岁，平均病程52．66±1．18小时。轻型778例(57．8％)，中型508例(37．7％)，重型60例(4．5％)。用药前病情在进展519例(38．6％)，停顿747例(55．5％)，已好转28例(2．1％)，不详52例(3．9％)。
(二)治疗前后神经功能缺损评分的变化
治疗前神经功能缺损评分为15．32±7．92，治疗后神经功能缺损评分为6．58±6．69。经统计学处理，P<O．001，治疗后神经功能缺损评分与治疗前比较有非常显著性差异。
(三)疗效统计
根据方案制定的疗效评价标准，评价1341例病人的临床疗效，详见表1。
表1 治疗后的有效率
| |
n |
％ |
| 基本痊愈 |
237 |
17．7 |
| 显著进步 |
777 |
57．9 |
| 进步 |
249 |
18．6 |
| 无效 |
78 |
5．8 |
由表1可见，基本痊愈为17．7％，显著进步为57．9％，进步为18．6％。基本痊愈+显著进步为75．6％，基本痊愈+显著进步+进步为94．2％。
(四)有关实验室指标的变化(详见表2)
表2 有关室验室指标的变化
|
n |
治疗前(X±S) |
治疗后(X±S) |
t |
P |
| 血小板聚集率(％) |
964 |
55．29±19．64 |
46．96±16．91 |
16．54 |
<0．001 |
| 血浆粘度(mPa．s) |
806 |
1．90±1．35 |
1．76土1．29 |
12．01 |
<0．001 |
| 纤维蛋白原(g/L) |
1275 |
3．73±1．06 |
3．14±1．00 |
22．19 |
<0．001 |
| 血球压积(％) |
1126 |
44．37±7．25 |
41．55±6．21 |
17．54 |
<0．001 |
| 凝血酶原时间(s) |
926 |
13．37±2．46 |
14．65±5．14 |
8．32 |
<0．001 |
| 胆固醇(mmol／L) |
1134 |
4．97±1．37 |
4．57±1．18 |
14．67 |
<0．001 |
| 甘油三酯(mmol／L) |
1132 |
1．58±0．97 |
1．47±0．92 |
5．11 |
<0．001 |
由表2可见，血小板聚集率、血浆粘度、纤维蛋白原，血球压积，治疗后比治疗前降低，并有显著性差异。凝血酶原时间治疗后比治疗前延长。甘油三酯、胆固醇治疗后亦比治疗前改善，并均有显著性差异。
(五)不良反应
1．血小板降低：
用药过程中部分病例有不同程度的血小板下降，治疗后5天、10天、疗程结束时，血小板低于60X109／L的分别为102例、98例、104例。绝大多数停药3～5天血小板均能自然回升到正常，不需特殊处理。有2例恢复较慢，于停药2～3周才恢复到正常。血小板降低的病例中，仅有4例伴有牙龈、皮下出血。未予任何治疗膊药5天血小板恢复正常后继续用药至疗程结束未发现再出血。
2．过敏反应：
1例于治疗第13天四肢出现皮疹，停药1天后皮疹自然消失。该例试验前皮试为阴性。
3．出血：
7例出现牙龈出血，4例皮下出血，其中4例伴血小板计数下降(血小板低于60X109／L)，最低为34X109／L，未经特殊处理，停药后出血自行停止。牙龈出血7例中的1例伴有鼻粘膜少量出血，查血小板为87X109／L，未经特殊处理，4天后出血自行停止。
1例用药3天后，复查头颅CT见有梗塞后出血灶，出血量很少，临床症状无加重，血小板计数为73X109／L，立即停药，经对症处理，好转出院。
4．其它：
1346例病人在治疗过程中，极少数病人口干(2例次)、头痛(2例次)、头晕(3例次)、恶心(2例次)、白细胞下降(1例，为3．0X109／L)等，其发生率均很低，且为一过性，亦不影响治疗，根据ADR评定，与本药的相关性不能肯定。
(六)总结
蕲蛇酶注射液Ⅲ期临床试验共1346例，对其疗效及不良反应进行观察，结果显示：蕲蛇酶注射液对急性脑梗塞的神经功能缺损有明显疗效，基本痊愈为237例(17．7％)，显著进步777例(57．9％)，进步249例(18．6％)，无效78例(5．8％)，基本痊愈+显著进步为75．6％，基本痊愈+显著进步+进步为94．2％。血小板聚集率、纤维蛋白原等血液流变学的各项指标均有显著下降。治疗过程中部分病例出现血小板计数降低，停药后可自行回升。个别病人出现皮疹及皮肤粘膜少量出血。所有病人不需特殊处理，症状均自然消失。所以蕲蛇酶注射液是治疗急性脑梗塞有效、安全的药物。
组长单位：北京医科大学第一医院(部属临床药理基地)
参加单位及完成例数
1．北京医科大学第一医院(31例)
2．北京医科大学第三医院(30例)
3．北京友谊医院(28例)
4．锦州医学院附属第一医院(140例)
5．锦州医学院附属第二医院(63例)
6．青岛医学院附属医院(79例)
7．内蒙古包头医学院附属第一医院(60例)
8．宁夏医学院附属医院(47例)
9．黑龙江省双鸭山市矿务局总医院(50例)
10．第四军医大学西京医院(8例)
11．荷泽地区人民医院(36例)
12．郑州市第三人民医院(27例)
13．濮阳市人民医院(42例)
14．安阳地区医院(23例)
15．南京市脑科医院(30例)
16．解放军第454医院(21例)
17．南京医科大学第二附属医院(55例)
18．解放军八一医院(22例)
19．南京市第一医院(35例)
20．徐州市矿务局总医院(27例)
21．徐州市第一人民医院(26例)
22。徐州医学院附属医院(32例)
23．扬州市第一人民医院(27例)
24．江苏苏北医院(26例)
25．苏州医学院附属第二医院(23例)
26．福建医科大学附属第一医院(45例)
27．福建省立医院(31例)
28．福建医科大学附属协和医院(25例)
29．福州市第一医院(25例)
30．福州市第二医院(10例)
31．福建医科大学附属第二医院(9例)
32．福建省泉州市第一医院(45例)
33．福建省漳州市医院(33例)
34．福建省三明市第一医院(18例)
35．福建省建瓯市立医院(23例)
36．浙江医科大学附属第二医院(14例)
37．杭州市第一医院(15例)
38．诸暨市人民医院(30例)
39．浙江医科大学附属邵逸夫医院(15例)
40．浙江省萧山市第一人民医院(20例)
资料总结：北京医科大学第一医院神经内科 陈清棠教授 |